Libmonster ID: UA-1741

Share this article with friends

 Автор: Е. Ф. ПАНАРИН, Н. П. КУЗНЕЦОВА

Член-корреспондент РАН Е. Ф. ПАНАРИН, директор Института высокомолекулярных соединений РАН (Санкт-Петербург), доктор химических наук Н. П. КУЗНЕЦОВА, ведущий научный сотрудник того же института

Развитие химии высокомолекулярных соединений и насущные проблемы медицины привели к возникновению в конце 50-х годов XX в. новой области науки - химии биомедицинских полимеров. Это связано с синтезом и исследованием свойств водорастворимых веществ, выполняющих определенные лекарственные функции.

Родоначальником этого направления в нашей стране был член-корреспондент АН СССР С. Н. Ушаков (1893 - 1964). Он исходил из способности физиологически активных веществ сохранять активность при их химическом сочетании с водорастворимыми полимерами. При этом открылись возможности получения новых, качественно более эффективных лекарств. Ведь макромолекулы как таковые имеют большие размеры и медленно выводятся из организма через почки, а значит, присоединенные к ним низкомолекулярные лекарства дольше циркулируют в кровеносном русле. Тем самым увеличивается продолжительность их действия, уменьшаются доза и количество инъекций. К тому же могут создаваться высокие локальные концентрации препаратов в нужном органе, изменяться фармакокинетика последних, существенно снижаться их токсичность и т. д.

Для реализации идеи необходимо было решить несколько задач. Первая заключалась в поиске и разработке подходящих водорастворимых полимеров- носителей, которые, контактируя с организмом, не вызывали бы побочных отрицательных эффектов, не накапливались бы в организме и выводились после выполнения своих транспортных функций. Причем выведение макромолекул из организма возможно, если их размер не превышает величину пор почечных канальцев. Проблема была решена прежде всего путем синтеза макромолекул с заданной массой и узким распределением по размерам (полимеры на основе винилпирролидона, винилового спирта, производных акриламида и т.д.), а также способных деградировать с образованием низкомолекулярных фрагментов, которые легко покидают организм. В последнем случае синтезируются полимеры, содержащие лабильные (неустойчивые) группы в основной цепи (полиэфиры, полипептиды), или же используются природные белки (гемоглобин, альбумин и др.).

Вместе с тем шла разработка методов синтеза полимеров-носителей, содержащих широкий набор необходимых и разнообразных реакционно- способных функциональных групп. Они служили своеобразными якорями для присоединения к макромолекуле лекарственного вещества. Поскольку в ряде случаев для проявления активности последних необходимо "снять" их с макромолекулы в заданном месте, например, внутри клетки, то такой "якорь" должен иметь сложное химическое строение и содержать ферменто- и гидролитически лабильные как группы, так и химические связи. Поэтому химическое конструирование полимерных лекарств представляется сложной и увлекательной задачей.

Предварительные биологические исследования полимерных лекарственных веществ, проведенные в экспериментах на животных в медицинских учреждениях Ленинграда, подтвердили правильность основных положений, сформулированных С. Н. Ушаковым. Это стало основанием для развертывания соответствующих исследований в нашем городе, где они прежде всего были сосредоточены у нас в институте. Конечно, в экспериментальное до-

стр. 18


клиническое и клиническое изучение полимерных лекарственных веществ и препаратов включилось большое число исследовательских и учебных институтов медицинского профиля северной Пальмиры.

В результате к началу 70-х годов XX в. определились три главных направления поиска: модификация известных лекарственных веществ синтетическими, природными и биосинтетическими полимерами с целью улучшения их терапевтических свойств и создания новых препаратов; синтез функциональных полимеров, обладающих собственной биологической активностью, и установление взаимосвязи между химическим строением и активностью; разработка полимеров для получения плазмо- и кровезаменителей с улучшенными гемодинамическими свойствами, в том числе переносящих кислород.

В развитие этого были проведены исследования по модификации синтетическими полимерами различных классов биологически активных и лекарственных веществ - противотуберкулезных, обезболивающих, противовоспалительных, антикоагулянтов крови, антибиотиков и т. п. В итоге удалось разработать противотуберкулезные препараты "Совинизон" (на основе гидразида изоникотиновой кислоты) и "Совинакс" (на основе пара- аминосалициловой кислоты), обладающие низкой токсичностью, пролонгированным действием и показавших высокую терапевтическую эффективность в ходе испытаний. В научно-производственном объединении "Пластополимер" создали опытно-промышленную технологию их получения.

Следует отметить плодотворные изыскания по комплексам йода с поливиниловым спиртом. Они обладают широким спектром антимикробного действия, но не обжигают ткани, как йод. Ученые получили тиксотропные гели, обеспечивающие высокий лечебный эффект, а также препарат "Иодинол", который до сих пор выпускает отечественная фармацевтическая промышленность.

Подчеркнем: перевод низкомолекулярного вещества в макромолекулярную форму приводит не только к пролонгированию его "жизни", но и к новым, неожиданным эффектам, обусловленным созданием высоких локальных концентраций лекарственного вещества и кооперативным его взаимодействием с клетками и другими мишенями, а также конформационными превращениями макромолекул. Следствием является повышение удельной активности и снижение токсичности препаратов, что в ряде случаев позволяет существенно увеличить диапазон безвредных концентраций последних, расширить область медицинского применения и создать депо в нужном органе.

Кроме того, макромолекулярная форма полимера позволяет включать в его структуру вещества с различными механизмами действия и таким образом получать системы с полифункциональной биологической активностью.

Наиболее ярко все это проявилось при изучении полимерных производных антисептиков из ряда катионных поверхностно-активных веществ, глюкокортикоидных гормонов и ингибиторов некоторых ферментов.

Глюкокортикоидные гормоны - гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон и другие - широко известны как хорошие противовоспалительные средства. Однако их применение сопровождается отрицательными побочными явлениями: иммунодепрессивным действием, подавлением функции надпочечников, тимуса. А длительное использование глюкокортикоидов может привести к атрофии этих органов. Особенно это опасно в педиатрической практике, поскольку оно сопровождается замедлением физического развития детей из-за блокировки биосинтеза эндогенных гормонов.

Однако включение глюкокортикоидных гормонов в гидрофильные макромолекулы позволило получить их водорастворимые производные, которые взаимодействуют с клетками-мишенями, не проникая в них, а потому сохраняют сильное противовоспалительное и противошоковое действие без отрицательных побочных эффектов.

При дальнейшей работе с полимерами было выявлено, что они не распределяются равномерно по всему организму, а в зависимости от химического строения могут накапливаться в каком-то органе. Однако, где и сколько, прежде всего зависит от наличия в макромолекуле положительных или отрицательных зарядов, специфических лигандов или векторов. Значит, варьируя химическое строение полимера и вводя в него специфические функциональные группы или фрагменты биомолекул, можно осуществлять целевой транспорт лекарственного вещества туда, где в нем есть потребность. Например, при исследовании ряда сополимеров виниламина была обнаружена их способность после введения через рот локализоваться и на несколько суток задерживаться на стенке толстого кишечника. Данный факт открыл перспективу создания пероральных препаратов длительного действия, что позволит отказаться от инъекций и создавать простые, удобные в применении лекарственные формы. Так был разработан препарат "Поглкжар", предназначенный для предупреждения опухолей мочевого пузыря. Механизм его действия основан на подавлении активности фермента (3-глюкуронидазы с помощью специфического ингибитора - лакто-сахарной кислоты. Интересно отметить: последний в чистом виде при приеме внутрь быстро выводится из организма (через 2 - 3 ч) и потому попытки его использовать в клиничес-

стр. 19


Модификация катионных поверхностно-активных веществ полимером ("Катапол").

кой практике для предупреждения рецидива рака мочевого пузыря после удаления опухоли хирургическим путем ни к чему не привели. А связывание лакто-сахарной кислоты с полимером обеспечило длительный ингибирующий эффект. В настоящее время "Поглюкар" прошел клинические испытания, рекомендован для использования и внесен в перечень средств, разрешенных в России.

Как уже было отмечено, иногда медицинскому применению биологически активного вещества мешают его повышенная токсичность или иные нежелательные нюансы. Скажем, катионные поверхностно-активные вещества обладают широким спектром антимикробного действия, из-за чего к ним прибегают в санитарии в качестве дезинфицирующих средств. Однако применению их как лекарственных препаратов препятствуют высокая токсичность и кожно-раздражающее действие. Но если эти вещества модифицировать сополимерами винилпирролидона, то острая токсичность снижается в 1,5 - 2 раза, кожно-раздражающее действие - в 10, антимикробная активность - в 3 - 4 раза. Отсюда вывод: в новом виде известные антисептики представляют большой интерес в качестве эффективного лечебного средства для лечения гнойных и свежих ран, ожогов, а также средств для обработки операционного поля и рук хирургов, обеззараживания инструментария и т.п.

Этот подход был реализован в полимерном препарате-антисептике "Катапол", разрешенном для медицинского применения и выпускаемом отечественной промышленностью (ОАО "Фармакон", Санкт-Петербург). Местное использование "Катапола" в виде 0,5 - 1%-ных водных растворов, а также его сочетание с антибиотиками в комплексе мер профилактики и лечения раневой инфекции у больных с открытыми переломами костей, остеомиелитом, ожогами и гнойными ранами мягких тканей в 2 - 3 раза эффективнее, чем традиционные низкомолекулярные антисептики.

Широкое распространение в хирургических клиниках антибиотико-устойчивых штаммов микроорганизмов резко снизило эффективность соответствующей терапии, несмотря на введение в медицинскую практику новых препаратов. Особенно остро стоит вопрос в травматологии, хирургии, при лечении ожогов. В связи с этим в последние годы вырос интерес к веществам широкого спектра антимикробного действия - альтернативным антибиотикам. Среди них особое место занимают препараты серебра.

Отечественные ученые создали "Повиаргол" - на основе стабилизированных водорастворимых полимеров (поливинилпирролидоном) наночастиц серебра. Его характеризует широкий спектр антимикробного действия, что особенно хорошо проявляется в травматологии и хирургии при лечении гнойно- воспалительных осложнений (нагноение операционных ран, остеомиелиты, трофические язвы, абсцессы и флегмоны, артриты, газовая гангрена и т. п.); в камбустологии (при лечении термических ожогов и обморожений высоких степеней); в отоларингологии и пульмонологии (рините, гайморите, ангине, фарингите, отите, гнойные формы трахеобронхитов и т. д.); в стоматологии при санации полости рта; в офтальмологии для профилактики и лечения гнойного конъюнктивита; в урологии, гинекологии и акушерстве (гнойные циститы, уретриты, инфекционные заболевания мочеиспускательного канала и т. п.). "Повиаргол" разрешен для медицинского применения, используется в виде водных растворов 1 - 5%-ной концентрации и выпускается специальным конструкторским технологическим бюро "Технолог" (Санкт-Петербург). По антимикробным свойствам, лечебной эффективности, токсикологическим характеристикам этот препарат превосходит протеинаты серебра. Кроме того, он обладает противовоспалительным действием, стимулирует репаратив-ные процессы в поврежденных тканях, активизирует клеточный и гуморальный иммунитет.

При создании полимерных лекарственных веществ первоначально полагали, что полимер должен выполнять только транспортные функции и быть биологически инертным. Однако дальнейшее изучение показало, что соединения, несущие положительный или отрицательный заряд (поликатионы или полианионы), взаимодействуют с мембранами клеток и многими природными макромолекулами (белками, нуклеиновыми кислотами), активны на молекулярном, клеточном уровнях и воздействуют на организм в целом. В частности, поликатионы, связываясь с мембранами клеток, сильно изменяют их транспортные свойства, усиливая транзит веществ как внутрь клеток, так и из них, проявляют антимикробные свойства, усиливают действие антибиотиков. В последнее время эти "черты" поликатионов тщательно исследуют, стремясь использовать их с целью обеспечения транспорта ДНК в клетки для решения проблем генотерапии и генной инженерии. И уже найдены соединения, обеспечивающие решение данной задачи.

У полимеров, несущих только отрицательные заряды, выявлены противоопухолевая, противовирусная активность и способность стимулировать выработку организмом интерферона. Последнее свойство особенно ярко проявляют двухнитевые полирибонуклеотиды - синтетические аналоги нуклеиновых кислот.

Детальное изучение биологических свойств функциональных поли-

стр. 20


меров, в частности их влияния на молодых животных, позволило обнаружить ранее неизвестную специалистам способность стимулировать рост и развитие особей. На этой основе был создан ветеринарный препарат "Доксан М". Он стимулирует процессы пищеварения и всасывания питательных веществ из желудочно-кишечного тракта, поэтому его используют в качестве кормовой добавки для повышения продуктивности молодняка крупного рогатого скота, свиней, овец, а в птицеводстве способствует увеличению яйценоскости кур, скорости их роста. Препарат разрешен для широкого применения в России (ранее выпускался в опытно-промышленном масштабе).

Особый интерес представляют недавно синтезированные у нас полимеры, которые повышают устойчивость животных к различным внешним стрессовым воздействиям.

И наконец, о проблеме создания кровезамещающих искусственных препаратов. Она стоит остро в связи с дефицитом донорской крови, ограниченным сроком хранения последней, а также опасностью внесения с ней вирусных инфекций.

Поиск идет в двух направлениях: разработка новых и совершенствование уже применяющихся плазмозамещающих растворов, способных имитировать, например, гемодинамические свойства плазмы; создание кровезаменителей, осуществляющих важнейшую дыхательную функцию крови - снабжение тканей кислородом (они необходимы при терапии в случае большой потери крови в хирургической практике и экстремальных ситуациях, когда отсутствует донорская кровь).

Поскольку наш институт накопил опыт в исследовании и синтезе водорастворимых синтетических и природных полимеров и ранее принимал участие в работах по созданию плазмозаменителей на основе поливинилпирролидона и поливинилового спирта, то, естественно, он активно включился в решение этих важных задач. И нам представлялось заманчивым в качестве водорастворимого полимера использовать полиэтиленгликоль: он безвреден, связывает большое количество воды, способен к деструкции в организме, его макромолекулы обладают высокой подвижностью. Однако предстояло выявить условия, при которых это соединение будет обладать заданной молекулярной массой и не содержать нежелательных примесей (катализатора, мономеров и побочных продуктов). Всестороннее экспериментальное и клиническое изучение большого числа опытных вариантов позволило оптимизировать состав и свойства нового плазмозаменителя, названного "Полиоксидином" и разрешенного для медицинского применения. По сравнению с ранее известными препаратами, такими, как "Гемодез" и "Полиглюкин", содержание полимера в нем снижено в 4 раза. Кроме того, он уменьшает вязкость крови, быстро восстанавливает кровоснабжение в капиллярах, предотвращает агрегацию форменных элементов крови. Его используют при обильных кровопотерях, посттравматическом и послеоперационном шоке.

По-иному пришлось подходить к разработке кровезамещающих растворов, не только восполняющих объем, электролитный состав и осмотическое давление плазмы, но и выполняющих основную газотранспортную функцию крови - обратимый перенос кислорода от легких в ткани. В организме это осуществляет уникальный белок - гемоглобин, в высокой концентрации заключенный в безъядерные клетки - эритроциты, где он защищен от окисления специальными ферментными системами. Отметим: принципиальная возможность использования растворов гемоглобина для поддержания жизни животных была показана еще в 30-х годах XX в. Однако сам по себе он обладает в 5 раз более низкой кислоро-дотранспортной способностью по сравнению с эритроцитами, быстро покидает кровеносное русло (время полувыведения 1,5 - 2 ч) и при этом необратимо повреждает почки. Чтобы преодолеть эти недостатки, в нашем институте повели работы по двум направлениям. Первое, предложенное Г. В. Сам-

Эритроцит, гемоглобин и полимерный гемоглобин: a - эритроцит человека размером 5 - 6 мкм; b - молекулы гемоглобина диаметром около 0,006 мкм; с - модель "искусственного эритроцита размером 1 - 2 мкм; d - макромолекулы полигемоглобина диаметром 0,02 - 0,05 мкм.

стр. 21


Сравнение "дыхательной функции" эритроцитов, "искусственных эритроцитов" и полигемоглобина.

соновым, состояло в моделировании газотранспортной функции эритроцита путем сорбционной иммобилизации гемоглобина специально синтезированными гидрофильными полимерными частицами микронного размера (напомним: диаметр эритроцита - 5 - 8 мкм). В результате удалось получить полимерные носители, способные сорбировать до 15 г белка на 1 г собственной массы, что привело к значительному повышению эффективности отдачи кислорода по сравнению с растворами гемоглобина. Причем полученный кооперативный характер связывания кислорода физиологически важен, так как позволяет организму быстро реагировать на пониженное содержание этого газа в тканях резким увеличением отдачи его гемоглобином в узком диапазоне парциальных давлений кислорода между легкими и тканями. Биологические испытания коллоидных дисперсий - "искусственных эритроцитов" - выявили их высокую газотранспортную эффективность (на уровне естественных эритроцитов) и доказали принципиальную возможность функционирования в крови животных.

Другое направление наших исследований связано с синтезом высокомолекулярных водорастворимых производных гемоглобина. В этом случае для повышения эффективности транспорта кислорода осуществляли поликонденсацию последнего в сочетании с химическим "встраиванием" синтетического регулятора в его молекулу. С помощью специального модификатора, сочетающего функцию аналога природного регулятора насыщения гемоглобина кислородом со свойствами агента, "сшивающего" молекулы гемоглобина, был получен полигемоглобин, способный транспортировать О 2 не хуже эритроцитов. Кроме того, химическая и внутримолекулярная сшивка белковых молекул стабилизирует структуру гемоглобина, что устранит свойственную ему от природы нефротоксичность и пролонгирует функционирование в кровеносном русле (период полувыведения 10 - 14 ч).

Широкое доклиническое изучение растворов полигемоглобина, проведенное в Российском научно-исследовательском институте гематологии и трансфузиологии Министерства здравоохранения РФ, показало высокую эффективность и безвредность его растворов. При потере крови, практически несовместимой с жизнью (50 - 60% от ее общего объема в организме), выживаемость животных составила 90%. Это позволило рекомендовать растворы полигемоглобина в качестве основы кровезамещающего препарата "Геленпол", который можно вводить любому пациенту без предварительной пробы на совместимость. Его свойства не меняются в течение двух лет. В ходе клинических испытаний препарат вводили до 2 л хирургическим больным при тяжелых кровопотерях, а также при травматическом шоке II и III степени. Препарат неизменно показывал высокую эффективность: улучшал кровоснабжение и кислородный режим организма, нормализовал артериальное давление, стимулировал собственное кроветворение. "Геленпол" разрешен для широкого медицинского применения и зарегистрирован Министерством здравоохранения России.

Таким образом, полимерное направление в лекарственной терапии, выдвинутое более 50 лет назад выдающимся ученым С. Н. Ушаковым, оказалось чрезвычайно плодотворным.

От редакции

Государственную премию РФ 2001 г. в области науки и техники присудили академикам Р. В. Петрову и В. А. Кабанову, академику РАМН Р. М. Хаитову, доктору химических наук А. В. Некрасову и доктору медицинских наук Р. И. Атауллаханову за разработку и внедрение в практику здравоохранения страны конъюгированных полимер-субъединичных иммуногенов и вакцин. Эти препараты получены химическим соединением антигенов с иммуностимулирующим синтетическим полиэлектролитом. Они безвредны, способны к деструкции, легко выводятся из организма человека. На этой основе московские ученые создали вакцину "Гриппол", содержащую очищенные белки гемагтлютинин и нейраминидазу трех вирусов гриппа А и В. Ее промышленный выпуск начат с 1997 г. предприятием "Иммунопрепарат". Только с 1997 по 2002 г. она была привита более чем 35 млн. детей и взрослых и показала высокую профилактическую эффективность, не уступающую самым современным импортным аналогам при существенно более низкой антигенной нагрузке и в несколько раз более низкой стоимости.


© elibrary.com.ua

Permanent link to this publication:

https://elibrary.com.ua/m/articles/view/Проблемы-Поиск-Решения-ПОЛИМЕРНЫЕ-ЛЕКАРСТВА

Similar publications: LRussia LWorld Y G


Publisher:

Бельбек ТахумовContacts and other materials (articles, photo, files etc)

Author's official page at Libmonster: https://elibrary.com.ua/Scientist

Find other author's materials at: Libmonster (all the World)GoogleYandex

Permanent link for scientific papers (for citations):

Проблемы. Поиск. Решения. ПОЛИМЕРНЫЕ ЛЕКАРСТВА // Kiev: Library of Ukraine (ELIBRARY.COM.UA). Updated: 18.06.2014. URL: https://elibrary.com.ua/m/articles/view/Проблемы-Поиск-Решения-ПОЛИМЕРНЫЕ-ЛЕКАРСТВА (date of access: 02.08.2021).


Comments:



Reviews of professional authors
Order by: 
Per page: 
 
  • There are no comments yet
Related topics
Publisher
Rating
0 votes
Related Articles
«Мы могли бы ШАНТАЖИРОВАТЬ весь мир – и нам бы давали деньги на обслуживание». Тишина!! Занавес!! Украинская дипломатия испустила последний вздох. Думаете все? Ведь уже сказанного с лихвой хватит чтобы поставить под сомнение авторитет США, как мирового лидера. Итак, нардеп выразил уверенность, что встреча Байдена с Зеленским пройдет «на повышенных тонах», дескать Украина имеет на это право по итогам соглашения между США и Германией по СП-2.
Catalog: Разное 
3 days ago · From Naina Kravetz
Как нам без всякой мистики побеседовать с человеческой душой и узнать у нее тайны Мира.
Catalog: Философия 
4 days ago · From Олег Ермаков
ОПЫТ ВЕНГЕРСКИХ РЕФОРМ. К 100-ЛЕТИЮ СО ДНЯ РОЖДЕНИЯ ЯНОША КАДАРА
Catalog: История 
4 days ago · From Україна Онлайн
ЗАРУБЕЖНАЯ ИСТОРИОГРАФИЯ ГАБСБУРГСКОЙ МОНАРХИИ. XX - начало XXI века
Catalog: История 
4 days ago · From Україна Онлайн
СОВРЕМЕННЫЙ ЭКОНОМИЧЕСКИЙ КРИЗИС В ГРЕЦИИ И ГРЕКО-ГЕРМАНСКИЕ ОТНОШЕНИЯ
Catalog: История 
4 days ago · From Україна Онлайн
ИСТОРИЯ СОВЕТСКО-ВЕНГЕРСКИХ ОТНОШЕНИЙ В 1945-1989 годах
Catalog: История 
4 days ago · From Україна Онлайн
Х. Духхардт. МИР В ЕВРОПЕ РАННЕГО НОВОГО ВРЕМЕНИ. ИЗБРАННЫЕ ТРУДЫ 1979-2011
Catalog: История 
5 days ago · From Україна Онлайн
Превращаясь в пыль, литий неизбежно поднимается в воздух и отравляет все живое вокруг. Самое меньшее, чем грозит литиевая пыль – это слепота. Погибает рыба, питьевая вода становится непригодной для употребления. Кроме того вода является главным ресурсом для добычи лития. Ее катастрофические сокращение отмечают местные жители всех разрабатываемых месторождений.
Catalog: Экология 
6 days ago · From Naina Kravetz
БОЛГАРСКИЕ СЛУШАТЕЛИ АРТИЛЛЕРИЙСКОГО ОФИЦЕРСКОГО КЛАССА (1901-1914 годы)
Catalog: История 
6 days ago · From Україна Онлайн
ДИНАСТИЧЕСКАЯ ДИПЛОМАТИЯ В РОССИЙСКО-ФРАНЦУЗСКИХ ОТНОШЕНИЯХ 1856-1870 годов
Catalog: Право 
6 days ago · From Україна Онлайн

Actual publications:

Latest ARTICLES:

ELIBRARY.COM.UA is an Ukrainian library, repository of author's heritage and archive

Register & start to create your original collection of articles, books, research, biographies, photographs, files. It's convenient and free. Click here to register as an author. Share with the world your works!
Проблемы. Поиск. Решения. ПОЛИМЕРНЫЕ ЛЕКАРСТВА
 

Contacts
Watch out for new publications: News only: Chat for Authors:

About · News · For Advertisers · Donate to Libmonster

Ukraine Library ® All rights reserved.
2009-2021, ELIBRARY.COM.UA is a part of Libmonster, international library network (open map)
Keeping the heritage of Ukraine


LIBMONSTER NETWORK ONE WORLD - ONE LIBRARY

US-Great Britain Sweden Serbia
Russia Belarus Ukraine Kazakhstan Moldova Tajikistan Estonia Russia-2 Belarus-2

Create and store your author's collection at Libmonster: articles, books, studies. Libmonster will spread your heritage all over the world (through a network of branches, partner libraries, search engines, social networks). You will be able to share a link to your profile with colleagues, students, readers and other interested parties, in order to acquaint them with your copyright heritage. After registration at your disposal - more than 100 tools for creating your own author's collection. It is free: it was, it is and always will be.

Download app for smartphones