Автор: СТОНИК В. А.

Многие десятилетия основными источниками природных соединений для создания лекарственных средств служили высшие наземные растения, а с момента открытия пенициллинов - еще и почвенные микроорганизмы. Но в последнее время в этом ряду все чаще упоминаются морские организмы. Их изучает морская биоорганическая химия - быстроразвивающийся раздел науки, на который возлагаются большие надежды в получении эффективных препаратов. Ведущий в этой области научный центр нашей страны - Тихоокеанский институт биоорганической химии Дальневосточного отделения РАН (Владивосток), возглавляемый академиком В. А. Стоником.

Около 40 лет здесь проводят фундаментальные исследования природных соединений, тесно связанные с экспериментальной и клинической медициной. Наряду с низкомолекулярными биорегуляторами, его сотрудники занимаются полисахаридами, липидами, пептидами, белками, гликопротеинами и другими продуктами обмена морских организмов. Много внимания уделяют наземным растениям Дальнего Востока. Высока интенсивность микробиологических работ, связанных с поиском новых продуцентов ферментов, антибиотиков и иных биологически активных веществ. Другое направление развернутого тут поиска - молекулярная иммунология, в особенности изучение маркеров различных опухолей и антигенов бактерий, вызывающих в данном регионе инфекционные заболевания. И наконец, изучение геномики и протеомики морских организмов, биотехнологические эксперименты.

Химики-биоорганики, химики-синтетики, физики института, используя ядерно-магнитно-резонансные спектрометры, масс-спектрометры и другие сложнейшие приборы, самым тесным образом взаимодействуют с микробиологами, ботаниками, биоиспытателями, выясняя роль и значение тех или иных биомолекул, возможности их использования в фармакологии и иных областях (например, в качестве биохимических инструментов). В итоге к настоящему времени ими выделены и структурно изучены более 100 тыс. природных соединений, в том числе около 15 тыс. из морских организмов. Столь большое число последних - свидетельство своеобразия процессов вторичного обмена в морских животных и растениях. Связано оно, очевидно, с таксономическими особенностями биоты.

Многие обнаруженные в морях вещества привлекли внимание ученых своей физиологической активностью. Среди них - самые мощные небелковые токсины, суперактивные антиопухолевые и антивирусные соединения. За последнюю треть XX в. специалисты Европы, США и Японии получили свыше 300 патентов, касающихся биомедицинских свойств даров моря. Интенсивно такие исследования проводились и в СССР, а затем в России в Тихоокеанском институте биоорганической химии ДВО РАН, Институте органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН (Москва) и других научных учреждениях. Так, в первом из них выделены сотни новых физиологически активных субстанций различной химической природы: стероиды, алкалоиды, гликозиды, липиды и др. Установлено химическое строение всех этих веществ.

Показано, что на биохимические реакции, ведущие к образованию природных соединений, большое влияние оказали своеобразные условия обитания морских организмов*. Они живут в водной среде, часто при полном отсутствии солнечного света, при давлениях, достигающих сотен атмосфер, в условиях сравнительно низкого градиента температур. Процесс биосинтеза иногда сопровождается включением компонентов морской среды. Особенно широко распространены бромированные вторичные метаболиты, включая фреоноподобные, синтезируемые некоторыми гидробионтами в огромных количествах. Учеными из Владивостока открыты алкалоиды дибромизофакелин и дибромагелоспонгин из губок, пибоцины из асцидии Eudistoma sp., производные дифениловых эфиров и новые дибензодиоксины из ряда губок рода Dysidea и др. Найдены, изучены и в ряде случаев синтезированы новые полисульфидные алка-

* См.: А. В. Жирмунский. Дальневосточный морской заповедник. - Наука в СССР, 1991, N 6 (прим. ред.).

стр. 38

лоиды поликарпин и варацины из асцидий, несколько групп сульфатированных стероидов и тритерпеноидов из губок и иглокожих.

Среди морских природных соединений больше высокополярных и водорастворимых компонентов по сравнению с вторичными метаболитами наземного происхождения. Продукты обмена, выделяемые во внешнюю среду (экзометаболиты), в том числе защитные, сигнальные и другие вещества, играют для морских животных важную роль, поскольку другие способы коммуникации (зрение, звуковые сигналы) для обитателей глубин менее значимы, чем для наземных организмов из-за недостатка света и высокой плотности среды. Экзометаболиты должны быть водорастворимыми, чтобы передача химического сигнала от донора реципиенту стала возможной. Поэто-

стр. 39

му в морских организмах часто обнаруживают полярные гликозиды, алкалоиды, различные полигидроксилированные производные, часть из которых выполняет защитную функцию.

Сотрудники того же института открыли принципиально новые группы метаболитов, такие, как биполярные сфинголипиды губок, необычные полисахариды бактерий. Это свидетельствует о существовании в морских организмах ранее неизвестных биохимических процессов.

Фундаментальные исследования ученых Владивостока способствовали разработке ряда лекарственных препаратов. Например, на основе пигментов морских ежей, обладающих антиоксидантными, противомикробными и противовоспалительными свойствами, созданы и уже разрешены к применению "Гистохром для офтальмологии" и "Гистохром для кардиологии". Первый показал высокую эффективность в лечении ожогов и ряда других заболеваний глаз, второй является кардиопротектором, уменьшающим зону некроза при остром инфаркте миокарда. Способы изготовления и применения этих лекарств защищены многочисленными патентами, в том числе зарубежными.

Из физиологически активных веществ реликтового растения маакии амурской (единственный древесный представитель семейства бобовых во флоре Дальнего Востока) получен препарат "Максар" - высокоэффективное гепатозащитное и желчегонное средство. Клинические испытания прошли успешно и уже запланирован промышленный его выпуск.

В некоторых новых антиожоговых и ранозаживляющих препаратах в качестве активных субстанций присутствуют ферменты, разрушающие некротизированные участки ткани. На основе комплекса коллагенолитических протеаз, выделенных из отходов промышленной переработки камчатского краба, в институте создано средство "Коллагеназа КК". Оно рекомендовано для ферментативного очищения ран при некрозах, включая ожоги, отморожения, гангрены, хронический остеомиелит, варикозные язвы и т.п. "Коллагеназа КК" может стать прототипом новых лекарственных форм для лечения гнойно-некротических патологий, послеоперационных осложнений, в лицевой хирургии. Как ценный биоорганический препарат, она найдет, вероятно, использование и в научных исследованиях.

Моря, прилегающие к российскому Дальнему Востоку, богаты беспозвоночными. Скажем, известные биоактивностью съедобные виды голотурии (трепанги). Пищевые продукты из них в странах Восточной Азии сотни лет успешно используют в качестве общеукрепляющего средства (так называемый морской корень), для прекращения кровотечения, лечения артритов и других заболеваний. И не случайно: химически голотурии отличаются от других организмов наличием голостановых гликозидов, обладающих антигрибковым и иммуномодулирующим действием. В Тихоокеанском институте биоорганической химии выявили: массовый для прибрежных дальневосточных вод промысловый вид трепангов (Cocumaria japonica) обладает биостимулирующими свойствами. Присутствующие в них соединения, так называемые кукумариозиды, входят в состав иммуностимулирующего защитного ветеринарного препарата "КД" против алеутской болезни норок, других бактериальных и вирусных инфекций. Введение данного средства позволяет животным выживать после инъекций грамотрицательных бактерий даже в количествах, в 3 - 5 раз превышающих смертельную дозу. Показана выраженная противовирусная активность кукумариозидов, предложено применять их против лучевой болезни.

В 2004 г. в рамках гранта российской федеральной программы "Фундаментальные науки - медицине" во Владивостоке продолжили изучение новой формы иммуномодулирующего препарата на основе гликозидов кукумарии японской ("Кумазид") и запатентовали метод получения этой субстанции. Выполнена серия доклинических испытаний, подтвердивших ее высокую иммуномодулирующую активность и низкую токсичность.

Наконец, ныне усилиями ученых разных стран установлено строение и изучены свойства нескольких десятков морских природных соединений, представляющих значительный интерес для медицины своим высоким противоопухолевым действием. Допустим, пептид доластатин-10 из моллюска Dolabella auricularia в дозе 11 мкг/кг вызывал 80%-ное выживание подопытных животных с меланомой, алкалоид из карибской асцидии Ecteinascidia turbinata тормозил развитие некоторых опухолей. Вклад в эти исследования вносят и дальневосточные ученые. Цереброзид из губки Agelas mauritanius (так называемый KRN 7000), алкалоид бенгамид из губки Jaspis sp., пептид кахалаид F из моллюска Elisia rubefescens, стероид скваламин из акулы Squalus acanthias и ряд других морских противоопухолевых соединений находятся в Тихоокеанском институте биоорганической химии на разных стадиях клинического изучения.

Благодаря этим работам перечень веществ для создания противораковых лекарств значительно вырос. Это открывает возможности для получения более мощных ингибиторов опухолевого роста. Например, алкалоиды варацины А-С из дальневосточной асцидии Policitor sp. тормозят деление опухолевых клеток, причем наиболее перспективен варацин С, превосходящий по своему цитотоксическому эффекту препараты, применяемые в настоящее время в онкологии. Эту группу морских природных соединений интенсивно изучают сейчас в качестве потенциальных противоопухолевых средств.

Таким образом, проводимые в Тихоокеанском институте биоорганической химии ДВО РАН фундаментальные исследования - шаг к лучшему пониманию молекулярных механизмов некоторых заболеваний и созданию ряда новых лекарственных препаратов.

В интересах медицины. - "Дальневосточный ученый", 2004 г.

Материал подготовил С. С. ПОПОВ

Permanent link to this publication: