Доктор биологических наук Александр ЯНЕНКО, заместитель директора Федерального государственного унитарного предприятия ГосНИИгенетика (Москва)

В 2011 г. Российское правительство начинает претворять в жизнь программу возрождения биотехнологического сектора экономики. Наличие сильных научных школ, соответствующие мировому уровню разработки отечественных специалистов - серьезное основание для намеченных шагов. Об этом, а также о сложностях настоящего момента нашему корреспонденту Евгении Сидоровой рассказал заместитель директора Московского государственного научного центра РФ ФГУП "Государственный научно-исследовательский институт генетики и селекции промышленных микроорганизмов", доктор биологических наук Александр Яненко.

- Александр Степанович, разрешите поздравить вас с присуждением премии Правительства РФ в области науки и техники за 2010 г. Эту престижную награду вы с коллегами получили за разработку и промышленное освоение новой биотехнологии. В чем суть данной работы?

- Благодарю за поздравление. Эта премия присуждена специалистам нескольких организаций за разработку и промышленное освоение биокаталитической технологии производства аспарагиновой кислоты и изготовление инновационных лекарств на ее основе. Речь идет о препаратах, предназначенных для устранения дефицита магния и калия, который возникает в организме человека при заболеваниях сердечно-сосудистой системы (инфарктах, гипертонии, ишемических болезнях).

Подчеркну: упомянутая премия отличается от всех прочих тем, что для ее получения необходимо не просто разработать технологию, требуется организовать производство готовой продукции и выпускать ее не менее года. Как вы понимаете, эта сложнейшая работа возможна лишь при слаженных действиях большого коллектива ученых и практиков. Координатором работы выступил научный руководитель ГосНИИгенетика, член-корреспондент РАН Владимир Дебабов.

- Иначе говоря, необходимо пройти всю "цепочку" - от научной разработки до коммерциализации продукта?

- И первым ее звеном был наш институт, отвечавший за получение соответствующих штаммов микроорганизмов - продуцентов L-аспарагиновой кислоты. Масштабированием процесса, а позже коммерци-

ализацией готового продукта занимались коллеги из ЗАО "Биомид" (г. Саратов). Производство L-acnapaгиновой кислоты осуществляется в Пензе, на комбинате ОАО "Биосинтез". Наконец, при разработке фармацевтических препаратов особая роль отводится доклиническим и клиническим испытаниям. Поэтому мы обратились к специалистам из Волгоградского государственного медицинского университета, которые провели исследования и доказали, что L-аспарагиновая кислота обеспечивает наилучшую биодоступность магния и калия для сердечной мышцы.

- Аспарагиновая кислота может существовать и в другой форме?

- Это вещество существует в виде двух изомеров - L и D, и сегодня в медицине в основном применяют их рацемические смеси*. Между тем все биологические системы потребляют только L-форму, поскольку D-форма для них - ксенобиотик, от которого надо избавляться. Суть нашей работы состояла как раз в том, чтобы получить соли аспарагиновой кислоты для восполнения калия и магния на основе только L-изомера - нормального клеточного метаболита, принимающего участие в синтезе белков. Волгоградские ученые под руководством академика РАМН Владимира Петрова экспериментально доказали его преимущества в качестве переносчика ионов магния и калия. Их заключение стало основой для выпуска ряда новых препаратов.

- Итак, разработанные вами препараты можно назвать оригинальными, хотя L-аспарагиновая кислота - известное действующее вещество многих лекарств, в том числе импортных. Почему же до сих пор никто ни в нашей стране, ни за рубежом не попытался заменить рацемическую смесь на L-изомер?

- В отечественной клинической практике дефицит магния традиционно ликвидировали с помощью всем известного дешевого лекарства - магнезии (раствор сульфата магния). Биодоступность элементов в данном случае на порядок ниже, чем у аспарагинатов - панангина, аспаркама, поставляемых из-за рубежа и сделанных на основе рацемических смесей. Но в фармацевтической сфере существует определенный консерватизм: препарат уже есть, он сертифицирован, налажена цепь сбыта.

Мы начали поиск, имея определенный задел: в 1990-е годы наш институт занимался получением подсластителя аспартама (более точное название - L-acпартил-l-фенилаланина метиловый эфир), поэтому у нас были штаммы микроорганизмов, позволяющие производить аспарагиновую кислоту. Правда, работа тогда остановилась на стадии лабораторных исследований, и теперь предстояло довести их до промышленной технологии. Мы сконцентрировались на новой задаче и повысили аспартазную активность (способность превращать фумарат аммония в аспарагиновую кислоту) штамма в 1000 раз, чтобы обеспечить экономическую целесообразность процесса. Сотрудники ЗАО "Биомид" под руководством генерального директора Сергея Воронина иммобилизовали микробные клетки (ограничили подвижность), введя их в гель, наполняющий реактор колонного типа для производства аспарагиновой кислоты.

Кстати, традиционное химическое производство рацемических смесей аспарагиновой кислоты довольно опасно с экологической точки зрения - там применяют такие вещества, как малеиновая кислота и аммиак при температуре 140 - 150°С и избыточном давлении 0,25 - 0,3 МПа, причем продуктивность не превышает 74%, велики объемы отходов. На биотехнологическом предприятии ферменты микроорганизмов, находящиеся в реакторе-колонне, работают как катализаторы в водной фазе при 30 - 37°С строго специфично** - аспартаза (аспарта-аммиак-лиаза) присоединяет к фумаровой кислоте аммиак с образованием L-аспарагиновой кислоты. Сверху в колонну вводят субстрат, а внизу выходит продукт (кислота), который затем очищают и превращают в соли. Конверсия получения фумарата аммония при нашей технологии достигает 98%! Химические катализаторы не обеспечивают такой эффективности.

Кроме того, описанный процесс легко масштабировать - в зависимости от потребностей можно поставить 1 - 2 колонны или больше.

- Сегодня уже возникла необходимость наращивать производство новых препаратов?

* Рацемическая смесь - смесь равных количеств двух оптических антиподов одного вещества (прим. ред.).

** См.: А. Яненко. Приоритеты промышленной биотехнологии. - Наука в России, 2006, N 5 (прим. ред.).

- Последний год кривая роста продаж лекарств для инъекций (раствор "Аспаркам-L") неуклонно растет. Первая пробная партия поступила в продажу в 2008 г. Некоторое время потребовалось для того, чтобы объяснить медикам особенности новинки, изучить рынок, провести рекламные акции (конференции, публикации результатов исследований). Но уже к 2010 г. спрос достиг сотен тысяч упаковок. Коллеги из "Биосинтеза" говорят, что не успевают удовлетворять аппетиты потребителей. Так что надо увеличивать объемы колонны.

- Речь идет только об отечественном рынке? Интересуются ли новыми препаратами за рубежом?

- Для вхождения на европейский фармацевтический рынок необходимо провести там клинические исследования, а это очень дорого. Поэтому мы пока ориентируемся на Россию и страны СНГ.

- В последнее время в нашей стране идет активное обсуждение государственных программ развития отечественной биотехнологии. Очевидно, намеченные в них изменения должны серьезно стимулировать новые научные исследования?

- Для нас появление программ "Фарма-2020" и "Биотех-2030" - знаковое событие, ведь последние 20 лет биотехнологический комплекс в стране деградировал. В соответствии с программой "Фарма-2020" перспективы развития фармацевтической отрасли грандиозны: до 50% лекарств наша страна будет производить сама. Государство планирует финансировать создание 5000 препаратов и впервые оплатит дорогостоящие клинические исследования. Разумеется, вначале состоятся конкурсы проектов. Отмечу: цикл получения нового продукта занимает 5 - 10 лет. Иначе говоря, до 2020 г. можно успеть разработать не более двух поколений лекарств.

Мне представляется, что для успешного решения задач развития биофармацевтической промышленности необходимо особое внимание уделить производству субстанций посредством микробного синтеза. Однако в последние годы работы по созданию инструментов для направленного изменения генома микроорганизмов, продуцирующих вещества, важные для получения лекарств, практически не финансировались. А это дорогостоящие и длительные исследования, от которых зависит успех всего дела. Вторая проблема - практически полное отсутствие в стране промышленной ферментационной базы. ОАО "Биосинтез" в Пензе - приятное исключение. Как следствие, весь спектр субстанций для изготовления лекарств наша страна покупает за рубежом, прежде всего в Китае. Мы оказались в полной зависимости от внешних поставок.

Очевидна необходимость организовать в стране выпуск минимального набора жизненноважных лекарственных средств. Правда, бытует мнение, что в России нет условий для производства субстанций, однако наши коллеги из ОАО "Биосинтез" доказали обратное. В итоге, произведенные ими субстанции антибиотиков сегодня поставляются и в Европу, и в тот же Китай.

- То есть при правильной постановке вопроса можно занять место и на мировом рынке?

- Можно и нужно к этому стремиться. Теперь о "Биотех-2030". Пока это еще не программа, а технологическая платформа, своего рода стратегия развития промышленной биотехнологии в России.

С ее реализацией мы связываем возрождение микробиологической индустрии, ферментационных мощностей. Как нам кажется, без ее воплощения затормозятся научные исследования, питающие в том числе и фармацевтическое направление.

Одним из приоритетов развития промышленной биотехнологии в России является переработка растительного сырья и получение ценных продуктов из возобновляемых источников - биоразлагаемых полимеров, пластиков, мономеров для химии высокомолекулярных соединений, кормовых добавок (лизин, треонин и др.). В последние годы в стране возникли огромные, невостребованные избытки зерна. Между тем до 10 млн. т этого сырья может быть использовано для задач биотехнологии, что обеспечит гарантированный сбыт и даст стимул к дальнейшему развитию сельского хозяйства.

Однако соответствующих заводов, увы, пока нет. Те, что существовали в советский период, например, выпускавшие лизин, распались, а оборудование давно порезали на металлолом. Они производили 40 тыс. т лизина, а сейчас страна ежегодно завозит около 50 тыс. т из-за рубежа.

В последнее время и бизнес, и государство заинтересовались этими проблемами. В ближайшем будущем можно ожидать появления новых предприятий по переработке зерна и выпуску биотехнологических продуктов. Инновации в этой сфере будут востребованы.

- Несмотря на объективные трудности последних 20 лет, ваш институт продолжал служить примером

инновационной деятельности. Какие темы разрабатываются в ГосНИИгенетика в настоящее время?

- В последние 3 - 4 года мы участвовали в выполнении важнейшего инновационного проекта государственного значения "Производство рекомбинантных белков медицинского применения на основе культур клеток животных и микроорганизмов с использованием высокоэффективных технологических платформ", направленного на создание лекарственных препаратов, в частности, улучшенной формы α-интерферона (белка, выделяемого клетками организма в ответ на вторжение вируса). Молекула интерферона, синтезированная бактериями, отличается от природной лишь тем, что содержит дополнительную аминокислоту - метионин. В Европе уже запрещено использовать такой вариант данного препарата, и многие страны, в том числе СНГ, ориентируются на эти стандарты. Чтобы создать перспективу российскому производителю, наш институт разработал уникальный процесс на основе микробного синтеза, позволяющий получать безметиониновый интерферон.

Еще одной разработкой в рамках упомянутого проекта стала новая технология получения эритропоэтина - важного лекарства для лечения анемий. Всем больным с почечной недостаточностью, находящимся на диализе, оно жизненно необходимо. В стране его выпускают по старой технологии - с применением сывороток животных, а значит, существует риск заражения препаратов вирусами. Чтобы этого избежать, следует заменить привычный компонент на новые, растительного происхождения или же синтетические.

Но прежде всего необходимо научить культуры клеток использовать лишь синтетические вещества. К тому же надо заставить их расти не только в виде монослоев на поверхности сосудов, но и в объеме - тогда продуктивность процессов будет выше. Этими задачами мы занимались последние несколько лет и в результате предложили усовершенствованную технологию, при которой эритропоэтин можно производить без животного сырья, а культивирование осуществляется в объеме (суспензионная технология). Словом, методическая и научная база для создания препаратов на основе рекомбинантных белков теперь есть. В институте имеются две площадки, оборудованные всем необходимым, а также помещения, позволяющие выпускать опытные образцы для доклинических исследований.

Наконец, в ходе выполнения проекта был разработан уникальный препарат для заместительной терапии*, назначаемый пациентам с недостаточной секрецией пищеварительных ферментов. В его основе - соответствующие микробные ферменты. Применяемые в настоящее время с той же целью "Мезим", "Креон" и др. созданы на основе панкреотина животных, что, к сожалению, создает потенциальную угрозу заражения вирусами и прионами**. В настоящее время предложенное нами безопасное и эффективное лекарство на стадии клинических испытаний.

- Мы начали разговор с исследования, завершившегося созданием технологии получения аспарагинатов - лекарств, предназначенных для людей с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Но известно также, что аспарагиновую кислоту применяют для парентерального питания, когда необходимые вещества должны попасть в организм, минуя желудочно-кишечный тракт. Вы не рассматривали имеющиеся разработки в этом плане?

- Важнейшей задачей института с момента его образования являлась разработка биотехнологий микробного синтеза аминокислот, в том числе и для парентерального питания: мы получили штаммы-продуценты нескольких из них - лизина, треонина, триптофана и др. Сегодня во многих странах мира производство еще одной аминокислоты - треонина - базируется на штаммах, созданных в ГосНИИгенетика. К сожалению, в 1990-е годы эти исследования были полностью остановлены из-за отсутствия финансирования. И отрадно, что в последние годы у отечественных промышленников вновь появился интерес к данной теме. Институт готов вернуться к изысканиям, уже подписаны первые контракты. Мы приступили к разработке промышленной технологии изготовления лизина по заказу ООО "Управляющая компания "Приосколье" (Белгородская область) - крупнейшего производителя птицы в России.

- Очевидно, что успешное выполнение упомянутых государственных программ развития биоиндустрии будет зависеть от укомплектованности предприятий квалифицированными специалистами. Не наступит ли кадровый голод при реализации задуманных масштабных задач?

- С кадрами ситуация действительно непростая - их недостаточно. Вместе с тем в стране существуют прекрасные школы в НИИ и университетах, которые могут подготовить первоклассных специалистов. Наш институт традиционно пополняется студентами биологического и химического факультетов Московского государственного университета им. М. В. Ломоносова, Российского химико-технологического университета имени Д. И. Менделеева, Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М. В. Ломоносова. Основная проблема - удержать перспективных ученых. За последние 15 лет более 100 наших молодых сотрудников уехало за рубеж.

Но я надеюсь, что реализация программ по развитию биотехнологии позволит решить существующие кадровые проблемы, создать научный задел, и в итоге переломить негативную ситуацию, обеспечив успешное становление этой перспективной отрасли в нашей стране.

* Заместительная терапия заключается во введении в организм вещества, естественная выработка которого понижена или прекращена (прим. ред.).

** Прионы - особый класс инфекционных агентов, чисто белковых, не содержащих нуклеиновых кислот, вызывающих тяжелые заболевания центральной нервной системы у человека и ряда высших животных (прим. ред.).

Публикатор:

Постоянная ссылка для научных работ (для цитирования):

Комментарии: